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生产贵族紫的染料工厂里 诞生了精神破碎症的解药

2021-06-15 17:53分类:喜糖搭配 阅读:

\u003cp>这是人类历史上首次拥有真实能治疗大脑疾病的药,人们最先坚信精神疾病和其他的病相通,能够议决药物治疗益,就像抗生素能治疗感染相通。\u003c/p>\u003cp>2019年,一部台剧《吾们与凶的距离》赢得了不悦目多的益评,豆瓣评分至今保持在9.4的高位。特意可贵的是,这部剧描述了精神破碎症患者不受限制的走为和备受折磨的情景。\u003c/p>\u003cp>精神破碎症(Schizophrenia),又译思觉失调症,schizein源于希腊词根schizo-,外示破碎,phrēn是词根,外示心智。它是一栽慢性且主要的精神疾患,在全世界影响着超过2000万人。精神破碎症有三大主要症状群\u003cstrong>\u003csup>[1\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>:\u003c/p>\u003cp>1. 精神病症状或阳性症状(psychotic or positive symptoms):包括视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉感官的转折,思想和走为的变态。常见的精神破碎主要症状有幻觉(hallucination,包括幻视和幻听)以及妄想(delusion)。\u003c/p>\u003cp>2. 阴性症状(negative symptoms):包括对生活做事失踪动力和有趣,逆外交、心理冷淡或迟钝等。\u003c/p>\u003cp>3. 认知症状(cognitive symptoms):包括仔细力和记忆的窒碍。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">总共从疟疾最先\u003c/p>\u003cp>与其他疾病“先钻研病”“再钻研药”的钻研手段迥异,当代精神破碎症的钻研与药物的发展密不可分。\u003c/p>\u003cp>而当代医药工业发展,尤其是抗精神疾病药物发展则首首于抗疟疾钻研和纺织染料业。\u003c/p>\u003cp>疟疾(malaria)是一栽全球性寄生虫传染病,主要议决蚊子传播,人和动物都会感染。生疟疾会“打摆子”(发高烧),秘鲁土著将金鸡纳树皮入酒,用来治疗发烧,后来发现这个法子也能治疗疟疾。由此,挑取自金鸡纳树皮的奎宁成为第一栽有效治疗疟疾的药物。\u003c/p>\u003cp>上世纪70年代,中国科学家从黄花蒿中成功挑取青蒿素(artemisinin)用于治疗疟疾。研发团队主要成员屠呦呦所以获得2015年诺贝尔医学或心理学奖。固然现在发达国家和地区已不再有疟疾通走,但截止2019年,全球仍有87个国家为疟疾疫区,2.29亿人新感染疟疾,物化亡40.9万人,其中94%物化亡病例在非洲国家\u003cstrong>\u003csup>[2\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp>19世纪50年代,克里米亚搏斗爆发,军队医疗卫生条件差,大量英军士兵感染了伤寒、霍乱、疟疾。物化于这些传染病的人数重大于战物化的人数,南丁格尔护士改善了野战医院的卫生条件,极大降矮了物化亡人数。对于疟疾,那时唯一的治疗就是从在金鸡纳树皮中挑取奎宁,但金鸡纳树皮毕竟是有限的,英国急需找到一栽人造相符成奎宁的手段。\u003c/p>\u003cp>那时皇家化学学院(Royal College of Chemistry)的August Wilhelm von Hofmann(von是德国贵族头衔,以前的科学家做出特出贡献会被封为贵族、爵士等。现在封爵的大片面都是明星艺人,行为科学家有点生不逢时,当然吾们做科研的方针也不是为了加官晋爵)认为能够从煤焦油——焦炭和煤气加工的副产品——中相符成奎宁,并将这个挑衅交给他的弟子们。其中一个弟子Sir William Henry Perkin爵士(当然那时他才18岁,还没封爵,封爵是他物化前一年的事)批准了这个挑衅,在自家阁楼闷头做实验。Perkin是个果敢且勤快的孩子,要清新在他之前Hofmann的另一个弟子在挑衅这个实验的过程中灾难烧物化了。\u003c/p>\u003cp>Perkin从煤焦油中别离出苯胺(aniline),再加入橙红色重铬酸钾(potassium dichromate)粉末,终局相符成出来的是沥青状的暗色残渣,附着在烧瓶底部。隐微这不是奎宁。所以Perkin在烧瓶里加入酒精把残渣洗失踪,终局,见证稀奇的时刻展现了——暗色残渣变成了亮丽的紫色!这就是人类历史上第一个相符成染料“苯胺紫”。Perkin喜欢益绘画,所以就把这紫色染在了本身的衣服上,发现染色凶果很益。要清新在那时,紫色是很稀奇的贵族颜色,紫色染料只能从一栽海蜗牛的排泄物“紫色眼泪”中挑取。\u003c/p>\u003cp>\u003cimg src="/uploads/allimg/210615/1Q6343N6-0.png" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图1. 2018年3月12日,Perkin诞辰180年的Google Doodle。\u003c/p>\u003cp>固然Perkin异国相符成奎宁(二战期间,日军攻克印度尼西亚,使盟军失踪金鸡纳树皮供答,日本虽拥有了金鸡纳树,但因匮乏奎宁挑取技术,日军仍大量物化于疟疾,而此时美国最后实现了奎宁相符成),固然他的导师Hofmann觉得“苯胺紫”的相符成微不敷道,但Perkin照样在父亲的资助下,和他的兄弟在自家后院办首了染料工厂。很快,借着欧洲皇室和贵族对前卫的探索,Perkin的紫色染料风靡暂时。\u003c/p>\u003cp>所以,更多的染料公司成立了,其中包括现在的德国拜耳(Bayer)公司,瑞士诺华(Norvatis)制药的前身Ciba,Geigy和Sandoz三家公司(诺华是这三家公司相符并而来)。这些染料公司相符成了更多的染料,而在相符成新染料的过程中也相符成出各栽毒品和抗精神疾病药物。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>小贴士1\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>对染料和抗精神病药物发展史感有趣的同学能够参考芝加哥大学精神科Wallace Mendelson教授的两本科普书The Curious History of Medicines in Psychiatry和Molecules, Madness, and Malaria: How Victorian Fabric Dyes Evolved into Modern Medicines for Mental Illness and Infectious Disease;对毒品发展史和作用机制感有趣的同学能够参考西北大学药理系Richard Miller教授的一本科普书Drugged。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">脑子有病也能治益?\u003c/p>\u003cp>上世纪50年代,人们发现,两个化学相符成的新药——在亚甲基蓝染料(methylene blue)的组织基础上相符成的氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)和氟哌啶醇(haloperidol),及一个从当然植物中挑取的药物利血平(reserpine),能够用来治疗精神疾病(组织见图2)。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/9F79DAD71082C3D1FA1EC88C176DCBDEAFBB38B2_size48_w920_h525.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:57.065217391304344%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图2. 最早的三个抗精神疾病药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化学组织。其中,氯丙嗪和氟哌啶醇是从亚甲基蓝的组织基础相符成而来。\u003c/p>\u003cp>这是人类历史上首次拥有真实能治疗大脑疾病的药,\u003cstrong>人们最先坚信精神疾病和其他的病相通,能够议决药物治疗益,就像抗生素能治疗感染相通\u003c/strong>(那时的另一大医学突破是青霉素的别离和纯化,该钻研获得1945年的诺贝尔医学或心理学奖)。所以,针对精神破碎症药物的钻研就红红火火地最先了。\u003c/p>\u003cp>利血平最初是一款降血压药,也是历史上第一款有效的降压药,挑取自蛇根木。在传统印度医学里,蛇根木用来解蛇毒、治疗失眠和精神变态等各栽疾病,传闻圣雄甘地也将蛇根木做镇静剂行使。\u003c/p>\u003cp>上文挑到的Ciba公司(Mueller, Schlittler和Bein等人)于1952年从蛇根木中挑掏出各栽生物碱,并编制钻研了它们的化学结议和药理学功能,同年推出药物利血平,用来治疗高血压。在美国,Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因将利血平行使于降压治疗而别离获得1957年和1958年的拉斯克(Lasker Award)临床医学奖。\u003c/p>\u003cp>很快,当代神经药理学的一位大牛Bernard B. Brodie于1955年发外了三篇Science文章,他和他的同事们发现,利血平能清空血清素(serotonin,别名5-羟色胺):令神经细胞开释血清素后,不克再蓄积、开释之\u003cstrong>\u003csup>[3-5\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>(参考小贴士2)。此时,异日的诺奖得主Arvid Carlsson正在Brodie实验室做为期5个月的访问学者,两年后,Carlsson等人发现,利血平还能清空多巴胺(dopamine)\u003cstrong>\u003csup>[6\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp>现在吾们清新,利血平主要作用于单胺类(monoamine)神经递质。\u003cstrong>议决按捺单胺类神经递质的蓄积,缩短并清空单胺类神经递质,利血平在外周交感神经首到降血压的作用,在中枢神经编制首到镇静和抗精神病的作用。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>小贴士2\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>神经细胞之间的连接片面由当代神经科学的奠基人之一Sir Charles Scott Sherrington(查尔斯·斯科特·谢灵顿爵士)命名为突触(synapse)。突触前的细胞开释神经递质(比如多巴胺),突触后的细胞外达神经递质受体(比如多巴胺受体),当递质结相符受体后便会激活(比如1型多巴胺受体)或按捺(比如2型多巴胺受体)神经细胞的活性。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/0D80B25561A22B644C5F6520713F781F12D2B7BB_size405_w1080_h618.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:57.22222222222222%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图3. 突触的组织(点击望大图)。来源:https://www.genetex.com/Research/Overview/neuroscience/neurites_synapses (作者汉化)\u003c/p>\u003cp>神经递质的开释有点相通吹泡泡,在突触前神经细胞里,神经递质蓄积于一个个泡泡里。当泡泡和细胞膜融相符后,神经递质就被开释了出来。开释出的神经递质除了结相符突触后细胞上的受体外,还能够被突触前细胞回收,再进入泡泡里,用于下次开释。细胞里的神经递质倘若不进入泡泡里,解放存在,就会被代谢失踪。\u003c/p>\u003cp>利血平就能阻断单胺类神经递质进入泡泡,从而清空细胞里的神经递质,使细胞不克再开释单胺类神经递质。比如清空外周交感神经开释的往甲肾上腺素,从而首到降压凶果;清空中枢神经编制开释的多巴胺,从而首到镇静的作用。毒品可卡因(cocaine)则逆之,它阻断突触间的多巴胺回收,从而不息激活多巴胺受体,就相通大脑里不息大量地开释多巴胺,使人不息处于兴奋喜悦状态。\u003c/p>\u003cp>氯丙嗪相符成于1950年,比利血平的挑取早两年。最初,法国药厂Rhône-Poulenc在相符成抗过敏药的时候相符成了盐酸异丙嗪(promethazine),成为第一代抗组胺类(antihistamine)过敏药。(Rhône-Poulenc最初也是个染料公司,后来经过重组相符并,现在的制药部分已经是世界第五大制药企业Sanofi赛诺菲的一片面,而化学部分卖给了Solvay S.A. 索尔维集团,农药部分卖给了Bayer拜耳制药。)\u003c/p>\u003cp>手术大夫Henri Laborit发现,盐酸异丙嗪有很益的镇静作用,所以提出Rhône-Poulenc药厂优化组织,相符成更安详的镇静剂,最后促成了氯丙嗪的诞生。Laborit将氯丙嗪用于麻醉和镇静,同时发现,氯丙嗪也能治疗精神破碎症。后来,又经过两个大夫Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推广,\u003cstrong>氯丙嗪成为历史上第一个真实治疗精神破碎症的药物\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp>这三位大夫也由于对氯丙嗪在精神破碎治疗的临床钻研而获得1957年拉斯克临床医学奖。同年,这一奖项还付与了另外两名大夫(Robert Noce和Nathan Kline)对利血平在精神破碎治疗的临床钻研。\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/6B45A873B937A06035D1B72D69F8E1A564F294FA_size186_w1080_h421.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:38.98148148148148%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图4. 1957年,拉斯克临床医学奖付与5位大夫,外彰他们对氯丙嗪、利血平用于治疗精神破碎等特定精神疾病的钻研。(点击望大图)\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">浮出水面的多巴胺\u003c/p>\u003cp>固然氯丙嗪相符成更早,但对其治疗精神疾病的机制钻研却挺进比较缓慢。直到1963年,Carlsson等人发现,氯丙嗪和氟哌啶醇能阻断单胺类神经递质受体,主要作用于多巴胺受体,其次是往甲肾上腺素(noradrenaline或norepinephrine)受体\u003cstrong>\u003csup>[7\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>小贴士3\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>氟哌啶醇是由远近著名的Paul Janssen等人于1958年相符成的。Paul Janssen是杨森制药创首人Jan Janssen之子,原形上Jan Janssen的公司还只是个卖别人产品的代理商,Paul Janssen接管后才真实发展成药厂。杨森制药是中国改革盛开后第一个在大陆办厂的外国药企:1983年在陕西汉中办厂,1985年正式在西安成立西安杨森制药。杨森制药现为美国强生公司所有,强生的新冠腺病毒疫苗就是杨森制药做的。因其对制药业的特出贡献,Paul Janssen于晚年被比利时国王封为男爵(Baron)。\u003c/p>\u003cp>单胺类神经递质是大脑特意主要的一类神经递质,大多精神疾病都跟单胺类神经递质编制相关。三个主要的单胺类神经递质是多巴胺(dopamine)、血清素(serotonin)和往甲肾上腺素(norepinephrine)(组织见图5)。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/FE94E9AEB309FBC1C0EBEFE34D90F0FAD023B52F_size35_w843_h508.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:60.26097271648872%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图5. 三栽主要的单胺类神经递质化学组织\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>小贴士4\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>Carlsson发外于1963年的这篇文章是著名的高引用文章(截止现在在Google Scholar上共引用2813次),却发外在名不见经传的小杂志上(Acta Pharmacologica et Toxicologica),所以这篇文章也就成了这个杂志发的引用最高的文章。\u003c/p>\u003cp>这篇文章的重大不光仅在于挑出氯丙嗪能够阻断单胺类神经递质受体,更是由于Carlsson极为大胆、极具前瞻性地挑出,\u003cstrong>在受体被阻断后,逆馈机制能够会逆过来刺激神经递质的相符成、开释和代谢\u003c/strong>。要清新在那时,中枢神经编制里的神经细胞之间是电交流照样化学交流还存有争议。\u003c/p>\u003cp>有人还特意比较过Brodie等人于1955年发的三篇Science文章的总引用和Carlsson1963年发在小杂志上的这篇文章的引用数目\u003cstrong>\u003csup>[7\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>。如下图所示,Brodie的三篇Science在发外后两年引用就达到了顶点(图6左),而Carlsson的文章(图6右,白色正方形)在发外也许15年后,引用才达到顶点。经查阅Google Scholar,到现在为止,前者共被引1158次,不敷Carlsson的小杂志文章引用量的一半。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/CC993492F676064CDD14CC6261CFD7669B56D772_size44_w1080_h348.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:32.22222222222222%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图6. 来自参考文献Curzon G. 19908.\u003c/p>\u003cp>当被问及为什么要把这么主要的文章发外在名不见经传的小杂志上时,Carlsson说:“\u003cstrong>对吾来说,最主要的是吾的发现能尽快发外。那时是如许,现在吾也照样如许认为。倘若文章异国获得有余的仔细,那刚益给吾更多时间进走深入的钻研,而不必不安被吾的竞争者发现\u003c/strong>。”(原话:The most important thing for me at that time, and still is, that our observations be published as soon as possible. If they are not paid much attention to at the outset this will give me time to further elaborate on my findings before my competitors even know about them.\u003cstrong>\u003csup>[8\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>)\u003c/p>\u003cp>Carlsson由于对多巴胺的钻研与Paul Greengard、Eric Kandel(埃里克·坎德尔)共享了2000年的诺贝尔心理医学奖。Greengard主要钻研的是多巴胺受体的信号通路,多巴胺如何转折神经细胞活性(详细请参考本系列即将推出的下一篇文章);Kandel则以aplysia(海蜗牛)为模型钻研学习记忆。Carlsson于2018年物化,Greengard于2019年物化,Kandel还活着,保举行家浏览他的自传《追寻记忆的痕迹》(In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind)。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2021/104D17B42133C0922EF4FF369F018FE366F52592_size433_w1080_h859.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:79.53703703703704%;" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">图7. 2000年诺贝尔心理学或医学奖三位得主。\u003c/p>\u003cp>Carlsson这篇1963年的文章也往往被舛讹地认为是挑出多巴胺理论的文章,但原形上,Carlsson本人的不悦目点更倾向于单胺类神经递质(包括多巴胺、血清素和往甲肾上腺素)变态导致精神破碎症,而不光仅是多巴胺的题目。真实的多巴胺理论是Jacques Van Rossum于1966年正式挑出的“\u003cstrong>多巴胺受体的太甚激活能够是精神破碎症的病因\u003c/strong>”(原文:Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).)\u003cstrong>\u003csup>[9\u003c/sup>\u003c/strong>\u003cstrong>\u003csup>]\u003c/sup>\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">未完待续\u003c/p>\u003cp>就在精神破碎症的钻研嘈杂开展之时,另一面,帕金森症的钻研者也没闲着。科学家发现,多巴胺在帕金森症中,也占据主要的地位,并最后找到了抗精神破碎药物的作用靶点——\u003cstrong>多巴胺受体\u003c/strong>。关于多巴胺与精神疾病的相关的理论模型,直到今天还在进一步修改完善中……\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">撰文:杨奔(美国西北大学)\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">参考文献\u003c/p>\u003cp>[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.\u003c/p>\u003cp>[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.\u003c/p>\u003cp>[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.\u003c/p>\u003cp>[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.\u003c/p>\u003cp>[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.\u003c/p>\u003cp>[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.\u003c/p>\u003cp>[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.\u003c/p>\u003cp>[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.\u003c/p>\u003cp>[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.\u003c/p>\u003cp>本文经授权转载自\u003cstrong>返朴\u003c/strong>(ID:\u003cstrong>fanpu2019\u003c/strong>),如需二次转载请相关原作者\u003c/p>

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